Single Use Systeme der Markert Gruppe

Anforderungen an Single-Use-Systeme

1. Definition Single-Use-Systeme

2. Anwendungen und Prozesse

Single-Use-Systeme werden heute bei der Mehrheit der biopharmazeutischen Prozesse (sogenannte Bioprozesse) mit tierischen Zellkulturen eingesetzt. Bei diesen wird zwischen Upstream- und Downstream-Prozessen unterschieden.

Der Upstream-Prozess (USP) umfasst die Anfangsphase, in der Mikroben/Zellen gezüchtet werden, z.B. Bakterien- oder Säugerzelllinien in Bioreaktoren.

Darin sind alle mit der Inokulum-Entwicklung verbundenen Schritte enthalten: Medienvorbereitung, Zellkultur und Zellseparation sowie Ernte. In der Biotechnologie bezeichnet Inokulum die Menge an vermehrungsfähigen Zellen, mit denen ein Fermenter angeimpft wird. Wenn die Zellen die gewünschte Dichte erreicht haben, werden sie geerntet und in den Downstream des Bioprozesses gebracht.

Im Upstream-Prozess finden Single-Use-Systeme seit vielen Jahren umfangreiche Anwendung (z. B. Single-Use-Filter, -Mischer und -Bioreaktoren oder Single-Use- Kunststoffbeutel für Lagerzwecke).

Der Downstream-Prozess (DSP) umfasst den Teil eines Bioprozesses, in dem die Zellmasse aus dem Upstream verarbeitet wird, um Reinheits- und Qualitätsanforderungen zu erfüllen.

Ziel des Downstream-Prozesses ist die Isolierung und Reinigung eines biotechnologischen Produkts, um eine für den Verwendungszweck geeignete Form zu erzielen. In der Regel wird hierbei das Endprodukt aus einer wässrigen Lösung rückgewonnen. Die Endprodukte können beispielsweise ganze Zellen, organische Säuren, Aminosäuren, Lösungsmittel, Antibiotika, industrielle Enzyme, therapeutische Proteine oder Impfstoffe umfassen.

Aufgrund der unterschiedlichen Größe und Beschaffenheit der Produkte werden in der Rückgewinnung und Reinigung unterschiedliche Trennprinzipien eingesetzt. Während im Upstream-Prozess Single-Use-Systeme bereits eine breite Anwendung finden, werden im Downstream-Prozess erst in der jüngeren Vergangenheit zunehmend Single-Use-Systeme eingesetzt (z. B. Single-Use-Bioreaktoren für Mikroorgansimen).

Im letzten Schritt des Downstream-Prozesses findet die Formulierung (die optimale Kombination eines Wirkstoffs mit bestimmten Hilfsstoffen) und Abfüllung statt. Hier werden Single-Use-Systeme unter anderem für Mischer, Transfersysteme, Dosiersysteme und Abfüllnadeln verwendet.

3. Vor- und Nachteile von Single-Use-Systemen

4. Leachables und Extractables

Unter Leachables und Extractables (L&E) versteht man chemische Substanzen, die unter Prozessbedingungen bzw. in einem Worst-Case-Szenario aus dem Kunststoff migrieren und das Produkt schädigen. Bei der Extractables-Studie (Extraktionsstudie) wird die Menge an organischen und anorganischen Substanzen erfasst, die sich unter Hinzugabe von Extraktionslösemitteln aus dem analysierten Material ziehen lassen. Das Ziel der Extractable-Studie ist es, einen „Worst Case“ zu simulieren und mit den ermittelten Daten Prozessentwickler und Toxikologen bei Validierungs studien zu unterstützen.

Bei der Leachables-Studie (leachables = herauslösbare Bestand teile) werden diejenigen Substanzen erfasst, die unter Realbedingungen aus dem analysierten Material in das Präparat migrieren. Hierzu kann auch die Beurteilung von möglichen sekundären Reaktionsprodukten in einem Arzneimittel gehören. Zurzeit sind fehlende Regularien für standardisierte Tests zum Nachweis von L&E bzw. entsprechende Analyseprotokolle die größte Schwachstelle.

Markert hat Extractable-Studien für die Produkte SIL300PTFE, SIL200 und SIL300 durchführen lassen.

5. Weitere Zulassungen (BSE, TSE, GMO, ADI)

6. Silikonschläuche in Single-Use-Systemen

Durch seine ausgesprochen guten Eigenschaften ist Silikon in pharmazeutischen Anwendungen das Material der Wahl. Der Werkstoff ist relativ weich und hält einem breiten Temperaturspektrum stand.

Zahlreiche Silikontypen sind unbedenklich einsetzbar, sprich biokompatibel.

Silikone, die heute am Markt erhältlich sind, unterscheiden sich neben den pharmazeutischen Zulassungen vor allem durch den Vernetzungsprozess, der ihrer Verarbeitung zugrunde liegt.

Man unterscheidet dabei zwischen platinvernetzten und peroxidisch vernetzten Silikonen. Materialien, die peroxidisch vernetzen, werden einer radikalischen Reaktion ausgesetzt. Dabei zerfällt die Peroxidgruppe und setzt dadurch die Vernetzung des Silikons in Gang. Die dabei entstehenden Abfallprodukte lösen sich aber nicht auf, sondern verbleiben im Endprodukt.

Dies hat den „silikontypischen“, deutlichen Geruch zur Folge und die Möglichkeit einer Herauslösung der Nebenprodukte aus dem Material.

Dies ist das wesentliche Risiko beim Einsatz peroxidischer Silikone in pharmazeutischen Anwendungen.

Seit einigen Jahren haben sich platinvernetzte Silikone sehr erfolgreich etabliert: Bei diesen Silikonen wird Platin als Katalysator in einer Additionsreaktion mit Silanen verwendet. Dabei wird das Silan vollständig in das Silikon eingebaut und es fallen keine Neben- oder Zerfallsprodukte an.

Dadurch sind platinvernetzte Silikonschläuche für pharmazeutische Anwendungen völlig unbedenklich. Es entsteht weder der unangenehme Geruch, noch fallen Stoffe an, die in der Anwendung herausgelöst werden könnten. Die Materialeigenschaften platinvernetzer Silikone sind mit denen peroxidisch vernetzter Materialien vergleichbar.

Beim Einsatz in der Pharmaindustrie sind Silikonschläuche häufig einer intensiven Strahlung ausgesetzt, wenn sie sterilisiert werden (Gamma-Bestrahlung oder E-Beam). Einige Studien haben gezeigt, dass Gamma- oder E-Beam-Bestrahlung mechanische Eigenschaften von peroxidisch vernetztem Silikon wie Härte, Elastizität oder die Reißdehnung deutlich verschlechtert. Bei platinvernetztem Silikon ist diese Verschlechterung mechanischer Eigenschaften nicht ausgeprägt.

Ungeachtet der Vernetzung ist Silikon jedoch nicht gleich Silikon. Für die Herstellung von Silikonschläuchen oder Silikonformteilen wird in der Regel der Rohstoff HCR (Abkürzung für High Consistency Rubber, Heat Cured Rubber oder HTV, High Temperature Vulcanizing) oder LSR (Liquid Silicone Rubber) eingesetzt. Im Wesentlichen vernetzt HCR peroxidisch, während LSR platinvernetzt und über eine deutlich geringere Viskosität verfügt. Aufgrund der oben beschriebenen Vorteile von platinvernetztem Silikon wird für Silikonprodukte in Pharmaanwendungen vornehmlich LSR als Grundstoff verwendet. Dieser wird über Extrusion vernetzt und in die gewünschte Form gebracht.

LSR (Flüssigsilikon) wird von verschiedenen Herstellern und in unterschiedlichen Qualitäten angeboten. Bekannte und etablierte Hersteller sind z. B.

Wacker
DuPont
Dow Momentive Inc
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Tokyo
Elkem in Oslo, Norwegen

7. Verpackung, Chargenverfolgung und Abmessungen

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